Epidemiologia
Na Europa, a prevalência ao nascimento da síndrome de Cornelia de Lange (CdLS) é estimada em 1/80.000.
Descrição clínica
As características faciais distintas incluem: sobrancelhas arqueadas bem definidas, sinófris, cílios longos, nariz curto, ponta nasal côncava, narinas antevertidas, micrognatia, filtro longo e liso com os cantos da boca voltados para baixo e lábio superior fino. As dificuldades de alimentação e o atraso de crescimento cursam frequentemente com refluxo gastroesofágico. O atraso global do desenvolvimento, em particular o atraso da fala, evolui para défice intelectual que varia de leve a grave. Diferentes perturbações comportamentais foram relatadas (ansiedade, traços autistas/autismo, timidez, transtorno obsessivo compulsivo, comportamento autolesivo, transtornos psiquiátricos). Pode ocorrer perda auditiva e várias malformações cardíacas, renais, esqueléticas, gastrointestinais e genitais.
Etiologia
Foram identificadas variantes patogénicas causais em seis genes responsáveis por componentes estruturais ou regulatórios do complexo da coesina. As variantes no gene NIPBL (5p13.2) são a causa mais comum (70% dos pacientes). Os genes envolvidos com menos frequência incluem: SMC1A (Xp11.22-p11.21) associado a uma forma de CdLS ligada ao X , SMC3 (10q25) variantes missense associadas a um fenótipo não clássico, RAD21 (8q24.11) principalmente fenótipo não clássico, HDAC8 (Xq13.1) relacionado com uma forma de CdLS ligada ao X com determinadas características distintas, e BRD4 (19p13.12) recentemente associado a CdLS não clássico ou leve. As correlações genótipo-fenótipo podem ser estabelecidas em determinadas situações, as formas graves são mais frequentemente associadas com o gene NIPBL.
Métodos de diagnóstico
A suspeita diagnóstica decorre na apresentação clínica e o diagnóstico clínico pode ser realizado para o fenótipo clássico se todos os critérios forem preenchidos. O diagnóstico é confirmado por testes genéticos em até 70% dos pacientes que apresentam um fenótipo clássico. Os painéis de genes devem incluir pelo menos os genes causais, bem como genes de diagnósticos diferenciais (por exemplo, ANKRD11). O mosaicismo somático ocorre com bastante frequência em CdLS (15%) e saliva ou swabs de células bucais devem ser considerados como amostra preferencial para teste genético.
Diagnóstico diferencial
A hipertricose é comum noutras síndromes que afetam os genes de regulação da cromatina/transcrição, como a síndrome Coffin Siris, a síndrome Wiedemann Steiner, a síndrome Rubinstein Taybi, a síndrome CHOPS, etc. Outros diagnósticos diferenciais incluem mucopolissacaridoses, síndrome fetal alcoólico e síndrome Smith Lemli Opitz, entre outros. Existem características sobrepostas entre a síndrome KBG e CdLS leve ou atípica.
Diagnóstico pré-natal
A ecografia obstétrica pré-natal pode mostrar RCIU, malformações de órgãos (hérnia diafragmática, defeitos nos membros), aumento da espessura dos tecidos na nuca e anomalias no perfil facial. O teste genético pré-natal pode ser proposto quando a variante patogénica foi previamente identificada num membro da família.
Aconselhamento genético
A maioria dos casos é esporádica. Ocasionalmente, ocorre transmissão familiar, com um padrão autossómico dominante. O aconselhamento genético pode ser difícil, nas formas mais discretas da doença, dada a variabilidade interindividual. O mosaicismo da linha germinativa explica os casos de recorrência quando a variante patogénica não é detetada nos pais. Os formas ligadas ao X (SMC1A, HDAC8) necessitam de aconselhamento genético específico.
Controle da doença e tratamento
Não há uma cura para a doença, mas os cuidados psicoeducacionais são necessários. O défice de crescimento e o refluxo gastroesofágico requerem cuidados específicos: alimentação por sonda, gastrostomia e a realização da intervenção de Nissen anti-refluxo. O rastreio de complicações multiviscerais ou neurossensoriais promove uma melhoria na qualidade de vida.
Prognóstico
A esperança de vida destes doentes com os cuidados apropriados normalmente permanece inalterada, mas faltam dados sobre a evolução e o acompanhamento das situações. A esperança de vida pode ser reduzida em caso de malformações graves de órgãos ou que não tiveram adequado tratamento. A qualidade de vida é alterada principalmente pelos defeitos graves nos membros, as perturbações comportamentais e os transtornos psiquiátricos. O défice auditivo pode ser difícil de diagnosticar e, segundo algumas descrições na literatura, sofre uma melhoria em alguns adultos com o evoluir do tempo.
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